Диабло 3 е подобна на своя предшественик Диабло 2. Разработчиците целят играта да може да върви на широк обхват от системи, както и обявиха че няма да е нужен "DirectX10". Диабло 3 ще използва собствена триизмерна игрова схема, наподобяваща погледа над играта на другите игри от поредицата. Противниците също ще бъдат част от тази игрова схема, например ще се изкачват по отвесни стени на пропасти право към бойното поле.
Както и в Диабло 2 игрите в мрежа ще са възможни посредством "Battle.net" сървъра на Blizzard. Геймърите ще могат да се присъединяват и да напускат кооперативни игри с други играчи.
Диабло 3 ще предоставя подобрена система от куестове и произволно генериране на нива и противници, правещо играта интересна дори и при преиграването ѝ. Допълнително ще има странични и специфични за всеки клас герои куестове, които вървят паралелно с главните такива. Ще има 3 нови части от екипировката (сравнено с Диабло 2): нараменници, накитници и протектори за крака.
За разлика от миналите игри от поредицата, златото се взима просто минавайки край него. За да се ускори геймплея, противниците пускат сфери за лекуване и така нуждата от лента пълна с колби изчезва и бива заменена от лента с умения. Това позволява на играча да си избере копчета за бърз достъп до умения и магии. За разлика от Диабло 2 където може да се използват до две умения или магии в Диабло 3 ще могат да се използват много повече.
В Диабло 3 героите няма да се ограничават в пол. Предметите ще изглеждат различно върху тях не само в зависимост от класовете герои, но и от техния пол.
Друга новост в Диабло 3 са руните за умения, които не се използват за подобряване на предмети, а за модифициране и увеличаване ефекта на магиите и уменията на героите. Например слагайки руна във умението "Светкавица" на магьосницата дава възможността светкавицата да отскача между враговете или да ги взривява нанасяйки щета в малък обсег.
За разлика от Диабло 2, в новата игра от поредицата златото и предметите на играча, съхранени в ковчежето му, ще бъдат напълно достъпни между всичките му герои. Хардкор героите нямат достъп до тази опция.
Също както и във Диабло 2 ще е възможно създаването на персонаж, който при умиране не може да бъде съживен(Хардкор герой). Тези герои нямат достъп до предметите купувани с истински пари от официалния аукцион на Blizzard.